热量限制（CR）饮食法是目前最可行且有效的抗衰老手段之一[1]。大量研究显示，简单的“只吃七分饱”不仅能美容养颜，能让我们活的更长久[2]。然而CR续命效果的原理始终缺乏一个基于细胞和分子层面的解释。

近日在一项中美合作的研究项目中，科学家通过单细胞测序技术首次系统的分析了热量限制（CR）在老年大鼠中引发的细胞分子水平变化，揭示了CR在抵抗衰老过程中部分惊人功效的原理[3]。

该项研究于2020年2月28日发表在著名期刊《Cell》上

实验中，研究人员首先对中年大鼠进行了为期9个月的饮食限制，每日只提供大鼠身体所需热量70%的食物。9个月后，当大鼠年龄达到27个月（等同于人类年龄70岁），研究人员收集了这些老年大鼠的细胞和体征信息，并与自由饮食的同龄大鼠和年轻大鼠进行了对比。对比的结果从三个层面展示了CR对大鼠的影响。

一. 热量限制对老年大鼠的整体影响

首先，相对于普通老年大鼠，CR老年大鼠的寿命，不论是中位数寿命，还是最高寿命，都得到了明显的延长。其次，在血糖水平不变的情况下，CR老年大鼠的体重降低了近三分之一，显示CR能健康的降低老年大鼠体重。

左：CR老年大鼠（绿）相对普通老年大鼠（红）体重有明显下降。中：CR老年大鼠血糖水平没有变化。右：CR老年大鼠寿命有明显延长。

组织和器官方面，肝脏中脂肪水平降低，棕色脂肪和白色脂肪年轻化，衰老细胞在各组织中的堆积减少，基因组不稳定好转，衰老分泌相关表现型（SASPs）减弱等等等等，CR老年大鼠的衰老情况表现出了全面的改善。

虽然这些数据已经非常振奋人心，但研究人员并没有止步于此。一方面因为CR的这些功效并不是新发现，另一方面想要实现对CR更有效更安全的利用，就必须要对它有一个更深刻的细胞分子层面的理解。

二. 热量限制对老年大鼠细胞的影响

为了探索CR在老年大鼠细胞层面的影响，研究人员从大鼠的7种组织中分离收集了共计16万个细胞，对这些细胞的进一步分析发现它们可被分为42个类型。

大鼠中分离出的166，111个细胞的概括与分类

通过对比这42类细胞在CR老年大鼠，普通老年大鼠和普通年轻大鼠中的差异，发现CR对于细胞的影响可以解释大量目前已知的CR抗衰老功效。举例来讲，主动脉中的平滑肌细胞（SMCs）水平在普通老年大鼠中衰减明显，而在CR老年大鼠和普通年轻大鼠中则水平稳定，印证了此前CR可以改善衰老血管功能的发现。

除此之外，研究人员还发现，CR能够改善衰老细胞间的交流异常，抑制骨髓中免疫细胞的迁出，减少巨噬细胞浸润，降低衰老过程中提升的M1（促炎症）巨噬细胞与M2（抗炎症）巨噬细胞比例。这些结果共同说明CR可将巨噬细胞的极性由亲炎症状态调节至抗炎症状态，减少各组织中的炎症水平。

各组小鼠中M1，M2巨噬细胞比例的变化，显示衰老促进巨噬细胞进入促炎症状态，而CR可以将巨噬细胞逆转回抗炎症状态。

BAT：棕色脂肪组织。Y-AL：普通年轻小鼠。O-AL：普通老年小鼠。O-CR：CR老年小鼠。

不仅如此，CR还能够恢复大脑和骨骼肌中因衰老而降低的内皮细胞水平，稳定大脑中抑制性神经元的数量。事实上，对大脑和骨骼肌的单细胞分析一直存在技术上的难点，此次研究人员通过基因技术成功的对两者的细胞信息进行了分析，并将这种基因研究思路应用到了大鼠全部42种细胞类型的研究中。

三. 热量限制对老年大鼠基因的影响

对全部细胞的基因测序结果的整合和分析显示，超过四分之一的衰老过程中发生的基因表达变化可被CR修复至年轻状态。从受影响的基因数量角度分析，主动脉组织，棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT）是受到衰老和CR影响最大的三种组织。

主动脉组织，白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）是受到衰老和CR影响最大的三种组织。

从基因功能角度分析，被CR上调回年轻状态的基因功能主要涉及血管发育，细胞再生，对生长因子的反应，细胞外基质生成和对皮质激素的反应。而被CR下调回轻状态的基因功能主要涉及炎症，先天免疫反应，脂多糖反应，包细胞介素反应，活性氧（ROS）代谢和细胞凋亡信号回路。显然炎症相关基因是衰老和CR调控的焦点。

转录调控角度，CR能逆转衰老过程中炎症和脂肪代谢相关转录因子的变化。结合此前数据，不难发现炎症是CR抗衰老功能的主要靶点。

此外，雄性大鼠中CR逆转表达的基因数量要高于雌性大鼠，暗示CR对于雄性的功效更加明显。另一方面，仅有1.8%衰老引起的基因表达改变会被CR加剧，说明CR对大鼠的副作用的极低。

小结

此项研究揭示了热量限制（CR）在细胞和分子层面的作用，大幅度加深了现有的对CR抗衰老机制的理解。以CR对衰老相关炎症的调控为代表，这些发现将会为今后的抗衰老策略提供更准确的靶点。随着我们对CR原理和效果的理解越来越深，吃还是不吃，可能就不再是一个问题了：毕竟活的越久，吃到美食的机会就越多嘛。

参考文献：

[1]. Mattison, Julie A., et al. “Caloric Restriction Improves Health and Survival of Rhesus Monkeys.” Nature Communications, vol. 8, no. 1, 2017, doi:10.1038/ncomms14063

[2]. Fontana, Luigi, and Linda Partridge. “Promoting Health and Longevity through Diet: From Model Organisms to Humans.” Cell, vol. 161, no. 1, 2015, pp. 106–118., doi:10.1016/j.cell.2015.02.020.

Ma et al. “Caloric Restriction Reprograms the Single-Cell Transcriptional Landscape of Rattus Norvegicus Aging, ”Cell (2020)

本文作者：@马猴

亚利桑那大学——神经科学与认知科学